闫敏教授解读REIN研究：瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）或改写乳腺癌脑转移治疗格局

　　乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，人表皮生长因子受体2(HER2)表达水平与乳腺癌预后相关。相关研究提示，在乳腺癌患者中存在HER2表达的患者脑转移的发生风险较高，预后较差，亟需探索针对脑转移患者的有效治疗手段，解决临床实际需求。由河南省肿瘤医院闫敏教授 牵头开展的REIN研究为新型抗体-药物偶联物瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)治疗乳腺癌脑转移提供了全新的视角。

　　2025年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，REIN研究最新结果公布。值此大会之际，医脉通特邀闫敏教授 深入剖析乳腺癌脑转移的诊疗现状，并解读REIN研究的最新成果，为临床实践提供更具指导意义的方向。

　　医脉通：脑转移是乳腺癌常见的转移部位，目前可用的治疗手段有限，严重影响着患者的预后和生活质量。能否请您谈谈目前乳腺癌脑转移的诊疗现状？在临床实践中还存在哪些困难与挑战？

　　闫敏 教授

　　乳腺癌脑转移的发生率在实体肿瘤中位居第二，仅次于肺癌。值得注意的是，不同分子亚型的乳腺癌在脑转移的发生率和时间上存在显著差异。具体而言，三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌不仅具有较高的脑转移发生率，而且转移时间相对较早;相比之下，激素受体(HR)阳性/HER2阴性乳腺癌患者的脑转移通常发生在多线治疗后，转移时间相对较晚[2]。这种亚型间的差异直接影响了治疗策略的制定。

　　此外，脑转移本质上是一种全身性疾病，与肝、肺等颅外转移具有相同的性质，治疗策略理应以全身治疗为主。然而，由于大脑的特殊保护机制——血脑屏障的存在，大多数对乳腺癌有效的全身治疗药物难以在颅内达到有效治疗浓度。血脑屏障在正常情况下发挥着重要的保护作用，但在脑转移发生时，却成为了治疗的主要障碍。这种矛盾导致目前脑转移的治疗仍以局部治疗为主，这也是患者生存期难以得到显著改善的重要原因。

　　要突破这一困境，关键在于开发更多有效的药物治疗方案。这涉及两个主要研究方向：首先，从基础研究层面，我们亟需探索如何实现对血脑屏障的精准调控，在治疗时提升其通透性以促进药物递送，而在非治疗期维持其屏障功能以保护中枢神经系统。如果能够实现这一目标，所有对乳腺癌有效的药物都可能具备脑转移治疗潜力。其次，在现有研究基础上，我们需要重点开发兼具乳腺癌治疗效果和良好血脑屏障通透性的新型药物，确保其在颅内能够达到有效治疗浓度。未来，随着研究的不断深入和技术的持续突破，乳腺癌脑转移或将不再是一个难以攻克的临床难题。

　　医脉通：由您牵头开展的这项REIN研究，针对HER2阳性及低表达乳腺癌脑转移进行了深入探索，能否简要介绍设计这项研究的初衷？其设计思路有哪些创新亮点？

　　闫敏 教授

　　乳腺癌脑转移的发生率在实体肿瘤中位居第二，仅次于肺癌。值得注意的是，不同分子亚型的乳腺癌在脑转移的发生率和时间上存在显著差异。具体而言，三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌不仅具有较高的脑转移发生率，而且转移时间相对较早;相比之下，激素受体(HR)阳性/HER2阴性乳腺癌患者的脑转移通常发生在多线治疗后，转移时间相对较晚。这种亚型间的差异直接影响了治疗策略的制定。

　　此外，脑转移本质上是一种全身性疾病，与肝、肺等颅外转移具有相同的性质，治疗策略理应以全身治疗为主。然而，由于大脑的特殊保护机制——血脑屏障的存在，大多数对乳腺癌有效的全身治疗药物难以在颅内达到有效治疗浓度。血脑屏障在正常情况下发挥着重要的保护作用，但在脑转移发生时，却成为了治疗的主要障碍。这种矛盾导致目前脑转移的治疗仍以局部治疗为主，这也是患者生存期难以得到显著改善的重要原因。

　　要突破这一困境，关键在于开发更多有效的药物治疗方案。这涉及两个主要研究方向：首先，从基础研究层面，我们亟需探索如何实现对血脑屏障的精准调控，在治疗时提升其通透性以促进药物递送，而在非治疗期维持其屏障功能以保护中枢神经系统。如果能够实现这一目标，所有对乳腺癌有效的药物都可能具备脑转移治疗潜力。其次，在现有研究基础上，我们需要重点开发兼具乳腺癌治疗效果和良好血脑屏障通透性的新型药物，确保其在颅内能够达到有效治疗浓度。未来，随着研究的不断深入和技术的持续突破，乳腺癌脑转移或将不再是一个难以攻克的临床难题。

　　医脉通：由您牵头开展的这项REIN研究，针对HER2阳性及低表达乳腺癌脑转移进行了深入探索，能否简要介绍设计这项研究的初衷？其设计思路有哪些创新亮点？

　　闫敏 教授

　　REIN研究设计的初衷源于我们此前开展的PERMEATE研究。在PERMEATE研究中，我们发现卡培他滨联合吡咯替尼针对HER2阳性乳腺癌脑转移患者取得了非常理想的中枢神经系统(CNS)客观缓解率(ORR)，这一方案目前已在临床广泛应用。然而，在临床实践中我们仍然面临诸多挑战：当卡培他滨联合吡咯替尼方案失效时，我们该如何应对?若患者在尚未出现脑转移时就已经对该方案产生耐药性，我们又该如何处理?这一现状促使我们亟需探索更多的治疗选择，为患者提供连续有效的治疗，以期延长其生存时间。

　　在这一背景下，瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)作为一款新型ADC，凭借其创新设计展现出巨大的治疗潜力。该药物采用新一代拓扑异构酶I抑制剂瑞泽替康进行高效“弹头”升级;以曲妥珠单抗为抗体，同时优化了载荷数量，药物抗体比为6;此外，引入手性环丙基结构以确保连接系统的稳定性，实现了疗效与安全性的优化平衡。基于瑞康曲妥珠单抗的特性以及尚未被满足的临床需求，我们设计了REIN研究，旨在验证这款国产1类新药对乳腺癌脑转移患者的疗效。值得注意的是，瑞康曲妥珠单抗日前已获国家药品监督管理局药品审评中心(NMPA)批准，用于HER2突变非小细胞肺癌的治疗，未来有望在乳腺癌领域获批适应证。

　　在研究设计方面，我们充分学习了既往的循证医学证据，进行了科学严谨的规划，旨在验证瑞康曲妥珠单抗的单药疗效，同时探索联合用药的可能性。具体而言，我们设立了HER2阳性和HER2低表达两个队列。针对HER2阳性队列，进一步细分为瑞康曲妥珠单抗单药组、联合贝伐珠单抗组以及联合吡咯替尼组;对于HER2低表达队列，则设计了单药组和联合贝伐珠单抗组。主要研究终点为颅内客观缓解率(ORR-IC);次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、安全性以及ORR。

　　该研究的创新亮点在于，它不仅为HER2阳性脑转移患者探索了新的治疗选择，同时也为HER2低表达患者提供了潜在的新型治疗手段。如果研究结果达到预期，患者将获得更多有效的治疗选择，这将为乳腺癌脑转移的治疗带来新的突破。

　　医脉通：REIN研究以其巧妙的设计成功为更多入组的患者带来了更好的疗效获益，能否请您详细介绍一下该研究的主要结果？同时，这些结果如何填补当前临床实践或科学研究中的空白，解决了哪些未被满足的需求？

　　闫敏 教授

　　REIN研究是一项双队列、五臂设计的临床研究，入组患者均为未经放疗、无需立即进行局部治疗，并根据RANO-BM标准，存在至少1个可测量颅内病变的HER2阳性或低表达的乳腺癌脑转移患者，允许接受过颅内药物治疗。

　　在刚刚结束的ASCO会议上，我们报告了HER2阳性队列中两个治疗臂的初步研究结果。2023年3月30日至2024年6月3日，共有58例患者入选了瑞康曲妥珠单抗单药组(第1组，n=33)和联合贝伐珠单抗组(第3组，n=25)。其中，56例患者(96.6%)曾接受过抗HER2治疗;晚期全身治疗的中位数为2线(范围：0-9)。共有54例患者接受了至少一次疗效评估。

　　在瑞康曲妥珠单抗单药(6.4 mg/kg)组中，我们观察到了令人鼓舞的疗效数据：确认的ORR-IC 高达84.4% (27/32;95%CI 67.2-94.7)，中位PFS 达到13.2个月 (95%CI 10.0-15.4)，12个月PFS率为53.5% (95%CI 33.4-70.1)[10]。在瑞康曲妥珠单抗(4.8 mg/kg)联合贝伐珠单抗组中，ORR-IC 为72.7% (16/22;95%CI 49.8-89.3)，尽管中位PFS尚未成熟，但已显示出良好的治疗潜力。

　　REIN研究的设计体现了独特的科学考量。在瑞康曲妥珠单抗单药治疗组中，我们采用了6.4 mg/kg的较高剂量，而在联合治疗组中则使用了4.8 mg/kg的标准剂量。这一剂量设计策略旨在探索保证疗效的同时降低不良事件发生的可能性。研究结果验证了这一设计的合理性：在单药治疗组中，尽管75%的患者需要调整剂量，但没有患者因不良事件而终止治疗。这提示我们，采用高剂量达到客观缓解后适当减量的策略，可能有助于患者实现长期治疗。

　　在联合治疗组中，我们观察到了预期中的不良事件发生率降低。该组仅报告了1例严重不良事件(SAE)，大多数患者无需调整剂量。尽管目前PFS数据尚未成熟，我们预期该治疗组可能在不减弱疗效的情况下提供更优的安全性。这一发现为优化乳腺癌脑转移的治疗策略提供了重要依据，同时也为未来探索疗效更优、不良反应更低的联合治疗方案奠定了基础。总体而言，这些结果不仅验证了瑞康曲妥珠单抗在脑转移治疗中的潜力，也为改善患者生存质量和长期预后提供了新的方向。

　　医脉通：近年来，如ADC等新型药物在乳腺癌脑转移治疗领域的证据不断积累，并表现出了巨大的治疗潜力，您如何看待这些新型药物在未来乳腺癌脑转移治疗中的发展前景？

　　闫敏 教授

　　过去，由于缺乏有效的药物，乳腺癌脑转移主要依赖放疗和手术等治疗手段，但这些局部治疗方法存在一定的局限性。如果我们能够研发更多不仅对脑转移有效、同时对颅外病灶也有效的治疗方案，将为患者提供更为持续的病情控制手段，这也是我们不断探索新药物治疗方案的目标。

　　尽管目前已有多种药物可供选择，但临床对治疗脑转移的信心仍然不足。特别是在大型随机对照的III期临床研究中，脑转移患者常被排除在外，或仅允许入组经过放疗后病情稳定的患者。在此背景下，针对新发或放疗后进展的活动性脑转移的直接探索研究就显得尤为重要。这些研究不仅能够真实验证药物对脑转移患者的疗效，也是对大型研究的重要补充。

　　在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域，ADC药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物已经取得了显著进展。不同ADC药物在治疗脑转移方面表现出疗效差异，这或许与药物的结构设计有关，例如药物载荷的细胞毒性强度、连接子的稳定性以及靶点亲和力的特异性等因素。因此，未来研究可以进一步探索ADC药物的结构优化与疗效之间的关系，特别是如何通过分子设计提升其对脑转移的治疗效果，这将为临床实践提供更多可能性。

　　目前，《美国国家综合网络(NCCN)乳腺癌指南》和《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南》都已将新型药物治疗方案纳入推荐，特别是CSCO乳腺癌指南在今年的更新中，分开了脑转移章节局部治疗和药物治疗的推荐，这体现了对药物治疗手段的进一步认可。

　　此外，在HER2阴性乳腺癌脑转移治疗领域，我们也有研究正在推进中，相关文章已被JAMA Oncology接收，预计将于6月见刊。

　　总的来说，新型药物特别是ADC类药物在乳腺癌脑转移治疗领域展现出巨大的潜力，为患者提供了更多有效的治疗选择。随着研究的不断深入和临床经验的积累，相信未来乳腺癌脑转移的治疗将取得更大的突破。